Эстрамустин

Эстрамустин
Химическое соединение
ИЮПАК	(17β)-17-Гидроксиэстра-1(10),2,4-триен-3-ил бис(2-хлорэтил)карбамат
Брутто- формула	C23H31Cl2NO3
Мол. масса	440.403 г/моль
CAS	2998-57-4
PubChem	259331
DrugBank	DB01196
Классификация
АТХ	L01XX11
Фармакокинетика
Биодоступность		100%
Связывание с белками плазмы		95%
Метаболизм		печёночный
Период полувыведения		20 часов
Экскреция		почечная
Лекарственные формы
?
Способ введения
внутривенно

Эстрамустин (Estramustine, МНН эстрамустин) — цитостатический противоопухолевый химиотерапевтический лекарственный препарат с алкилирующей и эстрогенной гормональной активностью, применяется при раке предстательной железы.

Химическое название действующего вещества

• соединение нормустина и эстрадиола,

17бета-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол-3-(бис(2-хлорэтил)карбамат), C₂₃H₃₁C_l2NO₃, CAS: 2998-57-4

Фармакологическое действие

Эстрамустина фосфат (конъюгат эстрадиола и азотистого иприта) представляет собой противоопухолевый препарат с двойным механизмом действия. Установлено, что эстрон и эстрадиол (получающиеся в результате биотрансформации эстрамустина фосфата) обладают антигонадотропной активностью и вызывают снижение уровня тестостерона, сходное с таковым после хирургической кастрации. В процессе дефосфорилирования эстрамустина фосфата образуется эстрамустин, который далее биотрансформируется в эстромустин. Эти метаболиты обладают антимитотическим действием за счет ингибирования образования микротрубочек в метафазу и их разрушением в интерфазу митоза.

Фармакокинетика

Распределение и метаболизм

После в/в введения неизменённый эстрамустина фосфат обнаруживается в плазме крови, однако он быстро биотрансформируется с образованием эстрамустина и далее — эстромустина, который является основным метаболитом, присутствующим в плазме. Связывание эстрамустина и эстромустина с белками плазмы высокое. Эстрамустин и эстромустин подвергаются дальнейшей биотрансформации с образованием эстрогенов — эстрадиола и эстрона. После введения препарата эстрамустин и эстромустин обнаруживаются в опухолевой ткани предстательной железы человека. Концентрации эстрамустина и эстромустина в опухолевой ткани выше, чем в плазме. Возможно, это объясняется тем, что эстрамустин и эстромустин поглощаются тканью предстательной железы за счет их связывания с особым белком, который был обнаружен в опухолевой ткани предстательной железы.

Выведение

Эстрамустин и эстромустин выделяются с желчью и калом и не обнаруживаются в моче. Эстрадиол и эстрон подвергаются дальнейшему метаболизму и частично выделяются с мочой.

Показания к применению эстрамустина фосфата

• поздние стадии рака предстательной железы, особенно при рефрактерности к гормональной терапии;
• первичная терапия рака предстательной железы при наличии прогностических факторов, указывающих на возможную низкую эффективность гормональной терапии.

Режим дозирования

Доза эстрамустина для приема внутрь может составлять от 7 до 14 мг/кг массы тела в 2-3 приема (4-8 капсул/сутки). Рекомендуемая начальная доза составляет 4-6 капсул в сутки для достижения дозы не менее 10 мг/кг массы тела. Капсулы следует принимать не менее чем за 1 ч до еды или через 2 ч после еды, запивать водой. Нельзя принимать эстрамустина фосфат одновременно с лекарственными средствами, содержащими кальций, магний или алюминий (в том числе с антацидами), а также одновременно с употреблением молока, молочных продуктов. Рекомендуемая доза эстрамустина фосфата в форме инъекций составляет 5 мг/кг массы тела (300—450 мг) ежедневно в течение 3 недель, затем по 300 мг 2 раза в неделю в качестве поддерживающей терапии. При отсутствии эффекта от проводимой в течение 4-6 недель терапии препарат следует отменить.

Способ приготовления и введения раствора

Содержимое 1 флакона эстрамустина фосфата растворяют в 8 мл воды для инъекций, медленно добавляя содержимое ампулы с растворителем во флакон с порошком для инъекций. При этом флакон нельзя встряхивать. Эстрамустина фосфат обладает местным раздражающим эффектом, поэтому он должен вводиться в/в медленно тонкой иглой в периферическую вену или через центральный венозный катетер. Эстрамустина фосфат можно развести в 250 мл 5 % раствора глюкозы и вводить в/в капельно в течение не более 3 ч.

Побочное действие

Со стороны эндокринной системы: часто — гинекомастия, импотенция. Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота (особенно в течение первых 2 недель лечения); возможно — диарея, нарушение функции печени. Со стороны сердечно-сосудистой системы: задержка жидкости, ИБС (включая инфаркт миокарда), застойная сердечная недостаточность, тромбоэмболия, артериальная гипертензия. Со стороны системы кроветворения: редко — анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Со стороны ЦНС: редко — мышечная слабость, депрессия, головная боль, спутанность сознания, летаргия. Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек (отек Квинке и отек гортани). Во многих случаях пациенты одновременно с Эстрацитом получали ингибиторы АПФ). Местные реакции: в месте в/в введения — флебит.

Противопоказания к применению эстрамустина фосфата

• тяжёлые заболевания печени;
• тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как ИБС, тромбоэмболия и осложнения, вызванные задержкой жидкости в организме;
• повышенная чувствительность к производным эстрадиола и/или азотистого иприта.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжёлых заболеваниях печени.

Особые указания

Эстрамустина фосфат должен применяться врачами, имеющими опыт применения противоопухолевых препаратов. С осторожностью следует назначать эстрамустина фосфат пациентам с тромбофлебитом, тромбозом или тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе (особенно связанных с применением эстрогенов); при атеросклерозе сосудов головного мозга или коронарной патологии. Из-за возможного снижения толерантности к глюкозе пациенты с сахарным диабетом должны находиться под строгим наблюдением в процессе лечения эстрамустина фосфатом. У пациентов с артериальной гипертензией необходим систематический контроль АД. При применении эстрамустина фосфата возможна задержка жидкости в организме, поэтому пациенты с эпилепсией, мигренью или нарушениями функции почек, прогрессирующими в случае задержки жидкости, требуют особого внимания. С осторожностью назначают эстрамустина фосфат пациентам с метаболическими поражениями костной ткани, сопровождающимися гиперкальциемией, а также пациентам с почечной недостаточностью, так как препарат может оказывать влияние на метаболизм кальция или фосфора. С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушениями функции печени, так как он может недостаточно метаболизироваться у таких пациентов. Требуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени. Известно, что эстрамустин мутагенен, поэтому при применении эстрамустина фосфата пациенты детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку некоторые эндокринные функции и функции печени подвержены влиянию эстрогенсодержащих препаратов, это может отразиться на соответствующих значениях лабораторных показателей. При приготовлении раствора следует избегать контакта эстрамустина фосфата с кожей. Если это произошло, следует тщательно промыть место контакта холодной водой с мылом и уничтожить использованные при этом материалы путём сжигания.

Передозировка

Симптомы

Возможно усиление побочных эффектов, особенно со стороны пищеварительной системы.

Лечение

Проводят промывание желудка и симптоматическую терапию. В течение 6 недель после передозировки эстрамустина фосфата следует контролировать картину крови и функциональное состояние печени.

Лекарственное взаимодействие

Клинические исследования показали, что эстрогены повышают как терапевтическую активность, так и токсичность трициклических антидепрессантов возможно путём ингибирования их метаболизма. При одновременном приеме эстрамустина фосфата и препаратов, содержащих кальций, магний или алюминий, возможно значительное снижение всасывания эстрамустина фосфата за счет образования с поливалентными ионами металлов нерастворимых солей. При одновременном применении эстрамустина фосфата и ингибиторов АПФ повышается вероятность развития ангионевротического отека.

Фармацевтическая несовместимость

Для приготовления инъекционного раствора эстрамустина фосфата не рекомендуют использовать физиологический раствор из-за выпадения осадка.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Эстрамустина фосфат в форме капсул следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Срок годности — 5 лет. Лиофилизированный порошок эстрамустина фосфата следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Срок годности — 3 года. Приготовленный инфузионный раствор необходимо использовать в течение 12 ч при хранении при комнатной температуре и в течение 24 ч при хранении при температуре от 2° до 8 °C.